糖尿病与肥胖

      肥胖在全世界范围内的流行导致其逐渐成为一个公共健康问题。儿童和青少年体重过轻、超重和肥胖将导致健康问题。近期发表在《Lancet》上的一项研究评估了全球儿童和青少年平均身体质量指数（BMI）及体重过轻、超重和肥胖的变化趋势，并与成年人的变化趋势进行了对比。研究纳入2416项基于人口的数据，包括1.289亿名5岁及以上的参与者，其中包括3150万名5-19岁的儿童和青少年。研究结果显示：1975年全球女孩的年龄标准化肥胖比例为0.7%，2016年为5.6%。1975年全球男孩的年龄标准化肥胖比例为0.9%，2016年为7.8%。2016年，全球有5000万女孩和7400万男孩肥胖，CMD是指包括高血糖在内的心血管代谢疾病，一项纳入45,093名年龄≥20岁的参与者的全国糖尿病和代谢紊乱调查结果显示：在中国体重正常的男性中，不到三分之一的人患有严重的CMD，而在超重或肥胖的人群中，近三分之二的人患有严重的CMD。同时，另一项全国范围的横断面调查研究3B研究显示，我国糖尿病合并超重/肥胖的患者约60%。不同体重变化对糖尿病发病风险的影响不同，研究发现：10年随访期间，与稳定肥胖组相比，体重减轻组发生糖尿病的风险更低，与稳定非肥胖组相似。

      近期发表在《柳叶刀》上的一项最新研究，发现804 100例（5.7%）的新发癌症病例和肥胖、糖尿病有关。保守估计，肥胖和糖尿病在2012年联手导致了约629 000例新发癌症病例。在这其中，对女性的影响甚至是男性的2倍,癌症病例可归因于糖尿病，高BMI导致的癌症病例数几乎是糖尿病的2倍！考虑到肥胖和糖尿病产生致癌作用需要一定时间积累，超重/肥胖触发CVD进展的事件链包括：超重/肥胖可增加多种CVD风险因素，可导致炎症反应，并增加胰岛素抵抗；超重/肥胖可引起动脉粥样硬化及血压升高、可影响血脂水平及血糖控制，最终导致T2DM患者心血管事件和全因死亡风险的增加。

      C反应蛋白是机体受到感染或组织损伤时血浆中急剧上升的蛋白质，BMI越大，C反应蛋白的浓度越高，即高BMI可导致炎症反应的发生。

      超重/肥胖可引起动脉粥样硬化及血压升高。         

      与体重正常者相比，BMI≥25时，颈总动脉IMT的风险显著增加，且BMI越大，风险越高,BMI越大，收缩压越高.超重/肥胖可影响血脂水平及血糖控制,超重和肥胖组更易引起血脂紊乱。研究发现，BMI是HbA1c＜7.0%的独立预测因素，BMI≥24kg/m2可影响血糖的良好控制,体重增加导致了T2DM患者心血管疾病的风险也相应增加。

      当胰岛素水平过高时，强行刺激大量葡萄糖和游离脂肪酸摄入细胞，产生一系列的能量应激损伤，而胰岛素抵抗是细胞的适应性保护机制，胰岛素抵抗限制葡萄糖输入，保护细胞免受能量应激损伤

      饮食不当导致的能量摄入过多是2型糖尿病发病的第一步，长期能量过剩(每日能量摄入>能量消耗)，会使肝脏合成更多的脂肪，这些脂肪相当一部分会堆积在肝脏，引发胰岛素抵抗，导致肝脏的葡萄糖合成功能失调。为了调节葡萄糖合成，胰岛素在肝脏的浓度相应会上升，但由于胰岛素还有促进肝脏脂肪合成的功能，这会进一步加剧肝内的脂肪堆积水平，从而在肝脏内形成恶性循环，导致糖尿病的发病。

      而肝脏合成脂肪的增加，会导致VLDL甘油三酯增加，也会导致更多的脂肪输送到包括胰岛在内的全身各处，胰岛的胰岛素分泌功能会受到脂肪影响而下降，导致血糖升高，而血糖升高后，在代偿范围内又会导致胰岛素的分泌增加，进入肝脏继续推动脂肪合成，随即更多的脂肪就会来到胰岛，胰岛内的恶性循环就出现了。在能量摄取过量(正能量平衡)的情况下，过多的能量会转化成脂肪，脂肪组织会增加脂肪的储存。健康的皮下脂肪组织可以通过增加新的脂肪细胞数量和扩大现有的脂肪细胞来扩大。随着脂肪细胞中储存的脂肪越来越多，细胞体积越来越大，当脂肪细胞不能扩大时，脂肪细胞会分泌促炎细胞因子，引起慢性炎症导致肥胖相关紊乱，并在内脏脂肪、肝脏、肌肉和胰腺中积累无法储存的多余脂肪。多余的脂肪摄入导致皮下脂肪型肥胖和内脏脂肪型肥胖，内脏脂肪型肥胖可导致脂肪细胞因子失调，内脏中多余的游离脂肪酸向各个器官和组织输出，使肝脏内葡萄糖摄取减少生成增加，胰腺的胰岛素分泌减少，心血管功能下降和骨骼肌葡萄糖摄取降低，引起胰岛素抵抗和代谢紊乱。过多的脂肪在体内沉积，在骨骼肌表现为，对游离脂肪酸的摄取增加，肌细胞外的脂肪增加、巨噬细胞激活及聚集，同时有内质网应激；在脂肪细胞表现为，脂肪细胞增大、巨噬细胞聚集和极性转换，细胞因子生成增加、脂解作用增加和内质网应激。而在肝脏则表现为肝脏的脂肪含量增加、脂肪变性、Kupffer细胞激活/聚集，细胞因子生成增加和内质网应激。骨骼肌、脂肪细胞和肝脏这三个部位的脂肪过度沉积均导致胰岛素抵抗从而引起系统胰岛素抵抗和炎症。

      2型糖尿病的发病受遗传和生活方式的影响，其核心病理生理机制是胰岛素抵抗和β细胞功能受损，二者共同作用，促使2型糖尿病的发生、发展。而肥胖导致2型糖尿病的两个核心病理改变，进而导致了糖尿病的发生，正常人尿液中几乎检测不出来糖分，这是因为正常人血液中的葡萄糖在流经肾脏时，经肾小管100%重吸收，这时做尿糖检查是阴性。但是肾小管的重吸收葡萄糖能力是有限的，它只能吸收一定量的葡萄糖，如果血糖浓度太高，超过了这个限度，多余的糖就只能排到尿中，这时检查尿糖就呈阳性。这个肾小管重吸收糖的限度就是医学上所说的“肾糖阈”。肾糖阈的正常值是8.9-9.9mmol/L。2型糖尿病患者葡萄糖重吸收能力升高，增加糖尿病患者血糖负担。当血糖超过肾糖阈时，出现糖尿现象。

      糖分过剩导致肥胖和糖尿病陷入恶性循环。能量摄入过量导致慢性糖分过剩，导致周围组织和下丘脑的细胞炎症。炎症通路的激活会产生胰岛素和瘦素抵抗，使体重增加并产生葡萄糖耐受，最终导致肥胖和糖尿病。所有伴有超重或肥胖的糖尿病前期及2型糖尿病患者均应考虑减重，减重措施包括生活方式干预（低热量健康饮食、体力活动及行为干预）。糖尿病前期及2型糖尿病患者为达到减重目标，可考虑应用减肥药。因此，体重管理需贯穿糖尿病治疗始终。糖尿病前期的长期体重减轻不仅仅是预防糖尿病，更是在预防肺病、非酒精性脂肪肝、胆囊疾病、原发性颅内低压、卒中、白内障、冠心病、癌症等多种疾病中获益。解决能量过剩的手段主要有两种，分别是限制能量摄入和促进能量排出。糖尿病合并超重/肥胖的患者面临的形势严峻，其治疗方法主要有三种，分别是生活方式干预，药物治疗和手术治疗。当BMI≥27 kg/m2时，可进行药物治疗，此外，药物治疗可与生活方式干预同时开始，并非只有在生活方式干预失败时才启动。当BMI≥35 kg/m2时，可进行手术治疗，包括胃束带术、袖状切除术或旁路手术。

      生活方式干预应当作为所有T2DM合并肥胖治疗的基础性措施并长期坚持。生活方式干预主要包括营养、体育活动、睡眠、行为支持和戒烟。

      •营养治疗原则应保持理想的体重，限制能量摄入，并且多食用植物性膳食，避免反式脂肪酸，限制摄入饱和脂肪酸。

      •体力活动包括每周150分钟中等强度体力活动(如散步、跑楼梯)和力量训练，如果耐受可加量。合理的运动可改善胰岛素敏感性、骨骼肌功能、改善代谢紊乱,对改善生活质量有正反馈作用。

      •睡眠包括每晚7小时睡眠，并保持基本的睡眠卫生。

      •行为支持包括可以适量饮酒，肥胖和糖尿病的双重压力可进一步加重患者的心理负担，所以应加强此类患者的行为支持，通过医生针对情绪问题的指导，帮助患者循序渐进地改善生活方式，建立自信。

      •戒烟指拒绝任何烟草产品。

      •少吃糖、精制面粉，多吃蔬菜，多吃天然健康食品。

      •全球范围内超重/肥胖人群比例逐年增加，我国2型糖尿病患者超过60%合并超重/肥胖，肥胖与多种疾病发生风险相关，肥胖管理不容忽视。

      •肥胖与胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷相关，是糖尿病发病机制中的两大核心，肥胖与T2DM互为因果，恶性循环，能量限制可能是未来管理T2DM的新突破口。

      •针对T2DM合并肥胖患者，生活方式干预应当作为治疗的基础并长期坚持，在降糖的同时加强体重管理，打破肥胖与T2DM的恶性循环，从而降低糖尿病并发症风险。